研究内容

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脑影像分析是实验室最主要的一个研究领域。我们利用脑影像理解疾病相关的脑功能和结构变异,辅助临床诊断和精准识别不同的脑疾病,并基于数据驱动和人工智能方法重新客观定义脑疾病类别。实验室的研究主要分为以下几个方向:


(1) 开发新的脑功能网络分析方法和软件

关于这个方面的工作,我们发表了4SCI收录文章,开发了一个脑影像分析软件。文章列表如下:

a)        Yuhui Du and Yong Fan. Group information guided ICA for fMRI data analysis. NeuroImage, 2013, 69: 157-197.

b)        Yuhui Du*, Elena A Allen, et al. Artifact removal in the context of group ICA: a comparison of single-subject and group approaches. Human Brain Mapping, 2016, 37(3): 1005-1025.

c)        Yuhui Du*, Dongdong Lin, et al. Comparison of IVA and GIG-ICA in brain functional network estimation using fMRI data. Frontiers in Neuroscience, 2017, 11, 267.

d)        Yuhui Du*, Godfrey D Pearlson, et al. Identifying dynamic functional connectivity biomarkers using GIG-ICA: application to schizophrenia, schizoaffective disorder and psychotic bipolar disorder. Human Brain Mapping, 2017, 38(5), 2683-2708.


下面对主要工作内容做介绍

我们提出组信息指导独立成分分析” (group information guided ICAGIG-ICA)方法可用于得到更为准确的稳态脑功能网络。该工作于2013年发表在神经影像算法类top期刊Neuroimage杂志(Du and Fan 2013),该论文已被引用98次。很多研究者在他们自己的工作中使用该算法提取网络特征得到了较高的疾病分类准确率(Salman, Du et al. 2017, Kam, Zhang et al. 2018, Osuch, Gao et al. 2018)。另外,本工作2011年获得OHBM大会颁发的“Trainee Abstract Travel Award”奖项。该方法也被集成到神经影像领域广泛使用的GIFT软件中 (http://mialab.mrn.org/software/gift/),成为组独立成分分析三大算法之一。组信息指导独立成分分析是基于多目标函数优化框架同时优化个体被试成分和组独立成分之间的对应性以及个体被试多个成分之间的独立性,可得到更为准确的个体被试脑功能网络。该方法的优点是:(1)相对于经典的反重建(back-reconstruction)方法和双线性回归(dual regression)方法,该方法得到的成分具有更强的独立性和对应性,得到的独立成分和时间序列更准确,且该方法对使用的成分个数更加鲁棒;(2)优于传统的反重建方法,该方法适用于新的独立数据的分析,使得新的测试数据和已有训练数据的脑网络特征可以比较,有利于分类目的和可靠性验证;(3)该方法还可以将由其它先验知识得到的脑网络模板作为参考信号计算个体被试的脑功能网络,有利于分析结果的无偏性。我们基于模拟数据和真实静息态fMRI数据对GIG-ICA进行了验证,并与反重建方法和双线性回归方法进行了比较。图1-1表明:相对于反重建方法(GICA1GICA3)和双线性回归方法,我们的方法得到的成分结果具有更强的独立性,且独立性测度和真实源的测度更接近,这个优势在成分个数不是模拟源的真实个数时更为明显。估计成分的空间时间精确性具有相似的结论。我们也比较了不同方法得到的被试成分之间的空间对应性。图1-2表明:GIG-ICA得到的对应性矩阵相对于其它方法更接近于模拟真实源的对应性矩阵,特别是当成分个数估计不准确时。此外,我们利用大量的模拟数据和真实fMRI数据比较了GIG-ICA方法和独立分量分析方法(Independent Vector Analysis),结果表明GIG-ICA也优于独立分量分析方法,该工作发表于Frontiers in NeuroScience杂志(Du, Lin et al. 2017)。此外,我们还提出新的fMRI数据去噪方法,该方法较已有的基于个体被试去噪可得到更为准确的结果。该工作于2016年发表在神经影像算法类top期刊、一区杂志Human Brain Mapping杂志(Du, Allen et al. 2016) 2014EMBC会议(Du, Allen et al. 2014)


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1-1 不同方法得到的个体成分的独立性和空间时间准确性测度。这些方法包括GIG-ICA(GIG)back-reconstruction(GICA1GICA3)、以及dual regression(DuRe),模拟的真实源的独立性测度也给予显示。在每个小图中,横坐标表示计算GICs所用的成分个数,纵坐标表示对应的测度。


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图1-2 GIG-ICA、back-reconstruction(GICA1和GICA3)和dual regression这些方法得到的独立成分的对应性矩阵。对应的模拟源(GT)的对应性矩阵也同时给予显示。这里显示了成分个数为6、8和10的结果。

 

为了克服已有基于分解的方法无法从动态脑功能网络中估计个体被试的功能连接状态这一缺陷,我们还提出新的动态脑功能网络分析方法,已发表于一区top期刊Human Brain Mapping杂志(Du, Pearlson et al. 2017)。在该工作中,我们利用提出的方法分析了238个正常被试、113个精神分裂症患者、140个带分裂性症状的双相情感障碍患者和132个分裂情感性障碍患者的fMRI数据。我们首先采用滑动时间窗方法估计每个被试的动态脑功能网络,然后使用提出的方法从动态脑功能网络中提取个体被试的功能连接状态,并使用统计分析方法调查了在最主要的连接状态上的组间差异。图1-3显示了这几组数据的动态脑功能网络中存在的功能连接状态,可以看到它们的最主要功能连接状态的全脑连接模式有相似之处,尤其是正功能连接。有差异的功能连接(1-4(A)-(B))主要在于丘脑、小脑、额叶、颞叶等,这一发现和已有工作相符。我们发现从正常被试到双相情感障碍到分裂情感性障碍再到精神分裂症有一些功能连接呈现出显著的递增(1-4(C))或递减(1-4(D))趋势,还发现精神分裂症和分裂情感障碍相对于正常被试和双相情感障碍有共同的额叶损伤(1-4(E))。有趣的是,递增或递减的功能连接和疾病的症状评分也呈现正或负的相关性(这里只显示递减的连接于图1-5)。我们的工作表明动态脑功能网络相对于稳态脑功能网络分析更加敏感,可得到更为准确的影像标志。


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1-3正常被试(HC)、双相情感障碍(BPP)、分裂情感性障碍(SAD)、精神分裂症(SZ)四组数据的动态脑功能网络中提取的功能连接状态。GS表示功能连接状态,第一列为最主要的功能连接状态。


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1-4 (A)四组数据的最主要功能连接状态的ANCOVA分析的结果。(B)经过Bonferroni校正的具有组间差异的功能连接可视化结果。(C)从正常被试到双相情感障碍到分裂情感性障碍再到精神分裂症呈现出显著的递减趋势的功能连接。(D)从正常被试到双相情感障碍到分裂情感性障碍再到精神分裂症呈现出显著的递增趋势的功能连接。(E)精神分裂症和分裂情感障碍相对于正常被试和双相情感障碍有损伤的功能连接。


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图1-5 最重要功能连接状态中,在组间(从正常被试到双相情感障碍到分裂情感性障碍再到精神分裂症)呈递减趋势的功能连接的统计分析结果以及它们与临床症状之间的相关性结果。每个功能连接的统计结果显示于一个子图中,每个柱状图表示一组内所有被试的功能连接的平均值,组间ANCOVA的p值显示于图中。任何两组之间若存在显著的组间差异则用相同形状和颜色的标识表示。当功能连接强度和临床症状有显著的相关性(p < 0.05,Bonferroni校正)时,我们将相关性结果给予显示,其中不同颜色的点代表不同组的被试。

 

我们开发的脑影像分析软件已发布于脑影像领域著名的NITRC平台(http://www.nitrc.org/projects/gig-ica/),软件界面如图1-6。软件可对脑功能数据进行ICA提取个体的脑功能网络并进行显示,主要包括功能为:组水平独立成分计算、个体水平独立成分计算(包括组信息指导独立成分分析、反重建方法三种实现、以及双线性回归方法)、参数控制(包括PCA降维维数、ICA算法、ICA成分个数等)、以及脑功能网络显示。

 

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1-6 开发的脑功能网络分析软件界面

 

(2)利用统计分析、聚类、分类方法发掘影像标志和区分脑疾病

关于这个方面的工作,我们发表5SCI收录文章,另有一篇SCI文章以通讯作者身份撰写。文章列表如下:

a)         Yuhui Du*, Godfrey D. Pearlson, et al. Interaction among subsystems within default mode network diminished in schizophrenia patients: A dynamic connectivity approach. Schizophrenia Research, 2016, 170(1): 55-65.

b)        Yuhui Du*, Susanna L Fryer, et al. Dynamic functional connectivity impairments in early schizophrenia and clinical high-risk for psychosis. Neuroimage, 2018, 632-645.

c)         Yuhui Du*, Godfrey D Pearlson, et al. A group ICA based framework for evaluating resting fMRI markers when disease categories are unclear: application to schizophrenia, bipolar, and schizoaffective disorders. NeuroImage, 2015, 122, 272-280.

d)        Yuhui Du*, et al. Identifying functional network changing patterns in individuals at clinical high-risk for psychosis and patients with early illness schizophrenia: A group ICA study. Neuroimage: Clinical, 2018, 17: 335-346.

e)         Yuhui Du*, Zening Fu, Vince D Calhoun. Classification and Prediction of Brain Disorders using Functional Connectivity: Promising but Challenging. Frontiers in Neuroscience, 2018, 12, 525.

f)          Mustafa S Salman, Yuhui Du*, et al.. Group ICA for Identifying Biomarkers in Schizophrenia: ‘Adaptive’ Networks via Spatially Constrained ICA Show More Sensitivity to Group Differences than Spatio-temporal Regression. NeuroImage Clinical, 2019.

 

下面对主要内容做介绍

我们利用稳态脑功能网络分析方法发掘神经分裂症、双相情感障碍、分裂性情感障碍在脑功能网络上的异常,该工作于2015年发表于Neuroimage杂志(Du, Pearlson et al. 2015),已被引用53次。本工作分析了美国Olin Neuropsychiatric Research Center采集到20名正常被试(HC)20名精神分裂症患者(SZ)20名双相情感障碍患者(BP)20名分裂情感性障碍双相型患者(SADM)13名分裂情感性障碍抑郁型患者(SADD)的静息态fMRI数据。我们首先基于所有被试预处理后的fMRI数据采用组信息指导独立成分分析方法提取个体被试的脑功能网络。其次,对每个脑功能网络执行基于体素的单样本t检验得到统计重要区域,基于这些区域使用协方差分析(ANCOVA)及机器学习方法得到组差异重要区域。然后,基于组差异重要区域提取每个被试的特征向量,采用t-SNE投影方法和三种聚类方法考察不同组间脑功能网络关系。最后,基于发现的组差异重要区域和训练好的分类器,对16个新的疾病患者数据进行分类。图2-1为脑功能网络的单样本t检验空间图,进一步得到的具有组间重要差异的区域如图2-2所示。结果表明有重要组间差异的区域主要包括额叶、顶叶、楔前叶、扣带回、辅助运动皮层、小脑、脑岛、缘上回等区域,这些区域和默认模式网络(default mode network)及突显网络(salience network)的一些区域一致。这一的发现和已有的关于精神分裂症和双相情感障碍的报道相符。不同被试特征向量之间的距离矩阵(2-3(A))表明属于同组的被试得到的脑功能网络具有更强的相似性。距离矩阵平均的结果(2-3(B))表明:分裂情感性障碍双相型组和分裂情感性障碍抑郁型组彼此更为接近,支持分裂情感性障碍是一种独立的疾病类型,和精神疾病诊断与统计手册(DSM)相符;对于正常被试组,双相情感障碍组和它的距离最近,和已有发现双相情感障碍组具有最高的预后率相符;精神分裂症和分裂情感性障碍抑郁型组有一定相似性,可能和这两种疾病都具有抑郁症状有关。不同被试的特征向量采用t-SNE方法进行投影的结果(2-3(C))表明同组的被试被较好投影到同一个簇中,分裂情感性障碍双相型所在的簇和分裂情感性障碍抑郁型所在的簇较为接近,和上面结论相符。层次聚类的具体结果(2-3(D))表明分裂情感性障碍双相型组和分裂情感性障碍抑郁型组彼此更为接近,支持分裂情感性障碍为一独立疾病,而且相对于双相情感障碍,分裂情感性障碍和精神分裂症更相近,这从某种程度符合DSM中将它们分为一个大类中。此外,基于发现的组差异重要区域对新被试数据进行分类,准确率较高(68%)

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2-1脑功能网络单样本t检验空间图。


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2-2 五组数据脑功能网络之间的存在差异的脑区。


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2-3 (A)不同被试特征向量间距离矩阵。(B)距离矩阵平均结果。(C)使用t-SNE方法将所有被试特征向量投影到二维平面。(D) 层次聚类的具体结果。

 

我们还基于独立成分分析方法分析精神分裂症的变异,该工作于2018年发表在NeuroImageClincal杂志(Du, L. et al. 2018),该杂志为影响因子4.3的二区杂志,属于医学影像类很有潜力的杂志。大多数已有的同时探索高风险精神分裂症和精神分裂症的相关研究是基于先验脑区研究脑功能连接。基于70个正常被试,53个高风险精神分裂症患者和58个精神分裂症患者的静息态状态下的功能核磁共振数据, 该研究利用独立成分分析方法提取每个个体被试的脑功能网络,并利用统计分析方法分析患者的变异,然后将脑功能上的变异与临床诊断指标求解相关性。图2-4为该研究分析的流程图。如图2-5所示,我们发现相对于正常被试,高风险的精神分裂症患者和已经确诊为精神分裂症患者的脑功能网络发生了显著的功能连接变异。主要变异网络包含脑默认模式网络、执行控制网络、听觉和视觉相关网络、感知运动网络等。而且,我们的结果表明主要的变异脑区呈现高风险精神分裂症患者相对于正常患者的功能连接在减弱,而已确诊为精神分裂症患者相对于高风险精神分裂症患者的功能连接在进一步减弱。但也有少部分的脑区呈现出了在疾病中功能连接增加的趋势。这些变异的功能连接中的一些功能连接和临床诊断指标呈现出了吻合的变化趋势,意味着这些脑功能变化的影像指标可能作为生物医学标志辅助临床诊断。

 

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2-4 基于独立成分分析方法分析了精神分裂症的变异流程图

 

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2-5基于独立成分分析得到的高风险精神分裂症和首发精神分裂症变异的结果图

 

特别地,在动态脑功能网络方向,我们做出了一定成绩,受到了许多国内外专家的关注。我们使用动态脑功能网络研究具有精神分裂症先兆症状的个体被试,相关工作发表于2018NeuroImage (Du, Fryer et al. 2018)杂志,并获得2016OHBM大会颁发的“Trainee Abstract Travel Award”奖项,该论文已被引用23次。我们采用动态脑功能网络分析精神分裂症患者默认模式网络变异的另一工作(Du, Pearlson et al. 2016)2016年发表在Schizophrenia Research杂志(影响因子:4.45),该论文已被引用59次,得到了健康对照受试者在反映DMN前后子网络之间更强连通性的状态下花费更多时间,而精神分裂症患者在断开连接的DMN状态下花费更多时间这一重要发现(见图2-6)。大量的高水平文章引用了我们在动态脑功能网络研究方面的成果,这些文章包括发表于NeuroImage“The dynamic functional connectome: State-of-the-art and perspectives”“The energy landscape underpinning module dynamics in the human brain connectome”“Fast imaging for mapping dynamic networks”、发表于Neuro杂志的 “From Maps to Multi-dimensional Network Mechanisms of Mental Disorders” 等。

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2-6 A)动态功能连接。(B)提取的连接状态12。(C)每个受试者在不同连接状态中的停留时间,用HC组(红色)和SZ患者组(蓝色)的箱线图显示。(D)每个受试者的状态间转变时间。

 

(3)利用深度学习、粗糙集、数据挖掘等方法从高维影像数据中自主发现最优特征、进行疾病类别重定义